谢青教授：从在研新药看未来慢乙肝临床治愈方案( 二 )

3 。siRNAs
SiRNAs主要干扰和破坏病毒RNA，正在开发的新药包括以下几种:
VIR-2218已经进入二期临床试验。该研究包括接受NA治疗且病毒学抑制、乙肝E抗原(HBeAg)阳性或阴性、无明显肝脏炎症或纤维化的患者。结果表明，HBsAg下降呈剂量依赖性，HBeAg阳性和阴性患者接受200 mg剂量后，HBsAg下降的最大平均值分别为1.57 log10 IU/mL 。75%(6/8)接受VIR-2218 100 mg的受试者在第16周达到HBsAg下降>:1.10 iu/ml，但在随访期间，HBsAg有上升趋势。VIR-2218+PEG-IFNα同时启动可导致HBsAg最大下降，12周达到约2 log10 IU/mL，24周达到2.55 log10 IU/mL 。
JNJ-3989目前已完成II期临床试验。JNJ-3989联合纳治疗慢性乙型肝炎患者的HBsAg状况如下:JNJ-3989的HBsAg水平明显下降；JNJ-3989停用48周后，39%的患者出现了持续的HBsAg应答。JNJ-3989停药8周后，HBsAg水平有上升趋势。reef-1ⅱB期研究主要研究了JNJ-3989联合JNJ-6379和那对慢性乙型肝炎患者的治疗作用。结果表明，JNJ-3989 200 mg+NA组获得了HBsAg，阻止了JNJ-6379 的进一步发展。JNJ-3989正在探索其他联合治疗策略。
AB-729也在二期临床试验。该研究包括病毒学抑制或新治疗的慢性乙肝患者。结果显示，74%的患者在48周时达到HBsAg 。
4 。HBsAg抑制剂
HBsAg抑制剂主要干扰HBsAg的产生或分泌，正在开发的新药包括:
ⅱ期REP401研究 REP 2139/REP 2165+PEG IFNα+替诺福韦酯(TDF)治疗慢性乙型肝炎患者，治疗结束时HBsAg清除率和血清学转换率可达55%~65% 。II期REP301和REP301-LTF研究 REP 2139-Ca+PEG IFNα用于治疗合并感染的HBV/HDV患者。结果表明，乙肝功能治愈率达45%(5/11)，持续率达80% 。但是以上两个II期临床试验的样本都比较少，希望以后扩大样本数后能进一步验证药效。
5 。反义RNA和基因编辑
正在开发的新药包括:
GSK3228836ⅱ期临床试验纳入新治疗或NA治疗患者，HBeAg阳性或阴性，HBsAg≥50 IU/mL 。结果显示，300 mg组初治患者HBsAg平均下降1.56 log10 IU/mL，其中6例(50例)治疗后，患者HBsAg平均下降1.99 log10 IU/mL，完成300 mg治疗的4例患者中，3例HBsAg下降≥3.0 log10 IU/mL，其中2例清除。
6 。治疗性疫苗
治疗性疫苗主要诱导特异性免疫反应，正在开发的新药包括:
VBI-2601的IB/IIA期研究纳入了非肝硬化和慢性乙型肝炎患者，他们在接受NA治疗后获得了病毒学抑制，结果显示在所有队列中。>:30%的患者被VBI-2601诱导产生抗HBS抗体；仅在接受VBI-2601联合IFN-α 的患者中观察到中度抗前S1或抗前S2反应；在4剂VBI-2601治疗后，HBsAg没有或几乎没有降低。
7 。先天免疫防御途径和宿主作用途径的药物
正在开发的新药包括:
GS-9688目前处于II期临床试验，研究的主要疗效指标为24周安全性和HBsAg降低>:1.10 IU/ml，但没有患者达到主要疗效终点。
8 。单克隆抗体和免疫检查点抑制剂
正在开发的新药包括:
ASC 22的ⅱb期临床试验已经完成中期分析。在ASC 22组中，7例患者的HBsAg下降≥0.5 log10 IU/mL，但在安慰剂组中没有下降。3例患者分别在第4、16和16周HBsAg清除(LLOD
9 。其他新型乙肝药物
其他新型乙肝药物大多处于临床前或I期和II期临床试验阶段，包括以下药物:
注:红色表示R&D或中国企业合作的R&D 。
此外，乙肝新药的研发还面临许多挫折和挑战。很多种类的药物因为安全性问题或疗效不佳而被停用。目前还没有真正有前景的乙肝新药，仍需探索各种方案的联合治疗策略。
四。未来慢性乙型肝炎的临床治疗方案
单一药物难以达到临床治愈，联合治疗将是未来慢性乙型肝炎临床治愈的必要策略。HBV生命周期靶向药物和宿主靶向免疫调节药物的联合应用可以彻底消除HBV 。期待乙肝临床全面治愈时代的到来！

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